美國、以色列和伊朗這三國，錯綜複雜的恩怨情仇，主要可以拆解為幾個關鍵的轉折點。首先是1979年伊朗伊斯蘭革命造成關係的徹底破裂，在此之前，伊朗巴勒維王朝是美國與以色列在伊斯蘭世界中最強大的盟友。但革命後，親美的巴勒維被推翻，爆發長達444天的美國大使館人質危機，兩國正式斷交。從此美國視伊朗為「流氓國家」，伊朗則稱美國為「大撒旦」。
伊朗什葉派教士政權上台後，否定以色列的合法性，改稱其為「小撒旦」，並致力於支持反對以色列的武裝組織（如巴勒斯坦哈瑪斯、黎巴嫩真主黨），在以色列邊境築起威脅，伊朗支持的什葉派武裝也經常襲擊駐伊拉克與敘利亞的美軍。美國與伊朗進行了數十年的「代理人戰爭」，或稱「影子戰爭」（暗殺、空襲、網路攻擊），並透過「抵抗之弧」在黎巴嫩、敘利亞、伊拉克和葉門擴張勢力，這直接威脅到美國在當地的利益以及以色列的生存安全。
伊朗的核武開發問題則是引爆現代衝突的核心。以色列認為伊朗擁核是「生存威脅」，堅持採取一切手段（包含武力）阻止；從美國的觀點出發，試圖透過經濟制裁或外交協議（如2015年的核協議）來遏止伊朗，但2018年川普政府退出核協議後，情勢急劇惡化。
伊朗對1953年美國中情局策動政變推翻其民選總理，以及1980年代兩伊戰爭期間美國偏袒伊拉克耿耿於懷，美以兩國認為伊朗的宗教政權具有擴張性且不可預測，任何讓步都會被視為軟弱。總結來說，這不僅是地緣政治的權力爭奪，還夾雜了宗教意識形態的對立與深刻的歷史仇恨，使得三方目前幾乎沒有退讓的空間。
